764.华盛顿“病毒”
【761明天解，763，764明天中午】
由于大量的生物学证据，近年来进行了一系列评估ICI和抗血管生成药物联合治疗的临床试验。2020年前三季度，启动了多达154项测试PD1PD-L1抑制剂和VEGF轴抑制剂联合应用的新试验。
1.肝细胞癌（）的临床进展
乐伐替尼是一种VEGFR相关TKI，是FDA批准的晚期患者的一线治疗选择。最近，一项Ib期试验在不可切除的的一线环境中测试了乐伐替尼联合派姆单抗。研究表明，乐伐替尼联合派姆单抗具有阳性抗肿瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位无进展生存期(mPFS)为个月，中位总生存期(mOS)为个月。乐伐替尼联合派姆单抗于2019年获得突破性治疗指定。正在进行的III期临床试验(NCT03006926)进一步测试了乐伐替尼加派姆单抗与乐伐替尼单药疗法作为一线治疗的使用情况。
2020年，IMbrave150研究的研究人员报告说，在未经治疗的患者中，atezolizumab加贝伐珠单抗显着优于标准护理索拉非尼单药治疗。在初步分析时（2019年8月29日），研究结果显示，atezolizumab联合贝伐珠单抗显着改善了总生存期（OS）（风险比[HR]=；P=）和mPFS（个月与个月；HR=；P&&）并且与标准护理相比，客观缓解率翻了一番以上（ORR；27%vs12%，P&&）。值得注意的是，atezolizumab加贝伐单抗组合的安全性被证明是非常耐受的。nn在atezolizumab联合贝伐单抗出现之前，自2007年以来，TKI索拉非尼一直是晚期无可争议的金标准一线治疗选择。目前，atezolizumab加贝伐单抗已获得卫生当局的批准，作为晚期的一线治疗选择。在最近更新的指南中，美国临床肿瘤学会建议将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数新诊断晚期患者的优先治疗选择。
2.非小细胞肺癌的临床进展
随着生物标志物导向疗法的发展，非小细胞肺癌不再是一种癌症。虽然多达70%的新诊断患者符合含ICI方案，但有基因组改变的患者，如表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被许多评估含ICI方案的临床试验排除。相比之下，Impower150临床试验纳入了这些患者。
Impower150试验共纳入了1，202例未接受化疗的晚期NSCLC患者。EGFR或ALK改变的患者如果之前没有接受过化疗，也可以参加。他们被随机分配到以下一个组，接受ABCP(atezolizumab、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇)、ACP(不含贝伐珠单抗)或BCP(不含atezolizumab)治疗。在野生型(定义为没有EGFR或ALK变化)群体中，ABCP方案显著延长了mPFS(个月个月;HR=;P&&)和mOS(个月;HR=;P=)，导致FDA批准ABCP四联疗法用于这类患者的治疗。随后的亚组分析表明，与BCP相比，ABCP增加了无进展生存期(PFS)，无论PD-L1状态、基线肝转移是否存在、EGFR或ALK基因改变状态如何。本研究首次为TKI治疗失败后EGFR突变患者提供了一种有前途的治疗方案。
3.肾细胞癌（）的临床进展
除ICI外，抗血管生成药物也常用于治疗晚期。在过去的几年里，这两种治疗方式的组合已被广泛测试以确定任何潜在的协同效应。是一项III期临床试验，将atezolizumab加贝伐珠单抗与舒尼替尼作为晚期的一线治疗选择进行比较。值得注意的是，肉瘤样和透明细胞组织学都包括在内。主要PFS分析显示，与接受舒尼替尼单药治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的PD-L1+患者具有更高的mPFS。有趣的是，PFS数据证明了atezolizumab加贝伐单抗在所有亚组中的益处，无论PD-L1状态如何。然而，atezolizumab加贝伐单抗的组合未能获得FDA的批准，因为它没有改善mOS。
KEYNOTE-426是一项III期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种VEGFR相关TKI）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mPFS。该研究证实了在任何风险类别和不同PD-L1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得FDA批准用于先前未经治疗的晚期。
JAVELINRenal101是一项III期临床试验，在晚期的一线设置中比较了avelumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在PD-L1+亚组（HR=；P&&）而且在所有患者（HR=；P&&）中均显示出更长的mPFS.尽管无法获得OS结果，但avelumab加axitinib的组合已获得FDA批准作为转移性的一线治疗选择。
尽管这三项III期研究在患者入组、PD-L1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向药物的组合改善了PFS，无论PD-L1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他III期临床试验，CheckMate9ER试验和试验CLEAR，新出现的数据可进一步展示的ICI和抗血管生成剂的结合的益处。
1.选择合适的抗血管生成剂
一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ICI组合。已经使用针对VEGFVEGFR的抗体或多靶点TKI对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。
小分子TKI抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成VEGFVEGFR轴，而抗体是针对VEGF或其受体设计的。因此，多靶点TKI可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成TKI，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少MDSC积累的能力据推测是由抑制MDSC中的肥大干细胞生长因子受体c-Kit而不是抑制VEGF引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致Treg细胞浸润增加，PD-L1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。
值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子TKI，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非VEGF激酶对TME免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非VEGF激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。
2.生物标志物开发以更好地选择患者
在ICI和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合ICI和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。试验是一项在中测试atezolizumab加贝伐单抗的II期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴：血管生成、T效应子IFNγ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与PFS无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与PFS强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizumab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的PFS，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。
最近，朱等人报告了一项随机Ib期临床试验的数据，该试验在中评估了atezolizumab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizumab的比较。与研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizumab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷(TMB)与对atezolizumab加贝伐单抗或PFS的反应之间没有关联。相比之下，基线肿瘤基因表达分析表明，预先存在的免疫与更多的反应和更长的PFS相关。在比较atezolizumab加贝伐珠单抗与atezolizumab的随机组中，联合治疗与单药治疗的PFS益处在以下候选生物标志物高表达的患者中非常明显：VEGFR2、Treg、和骨髓炎症特征。对12个连续活检对的分析进一步证实了VEGFR2和Treg特征的降低水平。
虽然上述两项研究的结果需要验证，但它们强烈表明，髓系介导的免疫抑制是导致ICI耐药的主要因素，并且可以通过向ICI中添加抗血管生成药物来克服这种耐药。尽管缺乏相关的临床试验，但很明显，无论肿瘤类型或联合方案如何，确定普遍准确的生物标志物可能很困难。为了选择依赖于血管生成信号的肿瘤，TME成分的分子分析似乎是一个有前途的策略。
3.调整治疗的剂量和顺序
抗血管生成剂和ICI都会导致复杂的生物反应。需要医疗干预的高血压是贝伐单抗的典型副作用，在11%的贝伐单抗治疗患者中可以观察到这种情况，还可以观察到一些不寻常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子TKI可能更具毒性，因为它们会抑制多种信号通路。TKI的典型副作用包括高血压、腹泻和心脏缺血。联合方案的开发可能会进一步增加复杂性并增加毒性风险。因此，确定药物的最佳剂量和治疗顺序对于优化临床中抗血管生成药物与ICI联合治疗的有效性、毒性和耐受性至关重要。
从历史上看，抗血管生成剂一直以最大耐受剂量开处方，直到癌症进展。然而，传统的高剂量和或长期抗血管生成治疗现在已经被证实会导致TME中过度的血管修剪和免疫抑制增加。一项回顾性研究得出结论，用于进行性复发性胶质母细胞瘤的低剂量贝伐单抗（&&周）远低于FDA批准的剂量（每两周10mgkg），与更高的剂量相比可带来更显着的生存获益。这与一篇在临床前研究中系统回顾抗血管生成TKI的免疫调节功能的文章一致，该文章表明高剂量TKI抑制抗肿瘤免疫反应，而低剂量TKI具有免疫促进作用。
值得注意的是，在，NSCLC，和所有最近的III期临床试验根据标准FDA批准的剂量。抗血管生成药物的最佳剂量及其与ICI联合使用的重要性需要在前瞻性研究和使用低剂量抗血管生成药物的良好对照临床试验中进一步研究。
最近定义的免疫刺激诱导的肿瘤血管系统正常化的动力学在很大程度上是未知的。描绘可能的机制以找到抗血管生成剂和ICI的最佳给药顺序，对于延长正常化窗口和最大化临床益处是必要的。由ICI引起的免疫相关不良反应通常可以在停止治疗或减少药物剂量后消退。因为抗血管生成治疗可以诱导肿瘤血管正常化，这可以增强ICI和免疫细胞向实体瘤的递送，所以将抗血管生成药物与ICI相结合的疗法可能不需要传统剂量的ICI来提供免疫刺激；这随后可能会降低产生不利影响的风险。
多项临床试验的令人鼓舞的结果表明，与、NSCLC和的标准护理相比，将抗血管生成治疗与ICI相结合可显着延长生存期。未来临床研究的结果是否会提倡在其他肿瘤中使用抗血管生成药物和ICI的组合还有待观察。这种成功可能只是针对TME特定组件的ICI和代理的可能组合的一小部分。
未来，包括新辅助方法或配对连续活检在内的转化研究将有助于描述反应的潜在机制并开发用于将抗血管生成治疗与ICI相结合的预测性生物标志物。从这些研究中学到的知识将为下一代组合策略的开发提供理论依据，其中将调节免疫抑制性TME特定方面的药物添加到ICI主干中以提高抗肿瘤免疫。应谨慎设计抗血管生成药物和ICI的组合，以尽量减少或降低可能导致治疗终止的不可耐受不良反应的风险。在这方面，基于抗体的药物可能优于多靶点TKI，它通常会抑制多个信号通路并且毒性很大
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由于大量的生物学证据，近年来进行了一系列评估ICI和抗血管生成药物联合治疗的临床试验。2020年前三季度，启动了多达154项测试PD1PD-L1抑制剂和VEGF轴抑制剂联合应用的新试验。
1.肝细胞癌（）的临床进展
乐伐替尼是一种VEGFR相关TKI，是FDA批准的晚期患者的一线治疗选择。最近，一项Ib期试验在不可切除的的一线环境中测试了乐伐替尼联合派姆单抗。研究表明，乐伐替尼联合派姆单抗具有阳性抗肿瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位无进展生存期(mPFS)为个月，中位总生存期(mOS)为个月。乐伐替尼联合派姆单抗于2019年获得突破性治疗指定。正在进行的III期临床试验(NCT03006926)进一步测试了乐伐替尼加派姆单抗与乐伐替尼单药疗法作为一线治疗的使用情况。
2020年，IMbrave150研究的研究人员报告说，在未经治疗的患者中，atezolizumab加贝伐珠单抗显着优于标准护理索拉非尼单药治疗。在初步分析时（2019年8月29日），研究结果显示，atezolizumab联合贝伐珠单抗显着改善了总生存期（OS）（风险比[HR]=；P=）和mPFS（个月与个月；HR=；P&&）并且与标准护理相比，客观缓解率翻了一番以上（ORR；27%vs12%，P&&）。值得注意的是，atezolizumab加贝伐单抗组合的安全性被证明是非常耐受的。nn在atezolizumab联合贝伐单抗出现之前，自2007年以来，TKI索拉非尼一直是晚期无可争议的金标准一线治疗选择。目前，atezolizumab加贝伐单抗已获得卫生当局的批准，作为晚期的一线治疗选择。在最近更新的指南中，美国临床肿瘤学会建议将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数新诊断晚期患者的优先治疗选择。
2.非小细胞肺癌的临床进展
随着生物标志物导向疗法的发展，非小细胞肺癌不再是一种癌症。虽然多达70%的新诊断患者符合含ICI方案，但有基因组改变的患者，如表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被许多评估含ICI方案的临床试验排除。相比之下，Impower150临床试验纳入了这些患者。
Impower150试验共纳入了1，202例未接受化疗的晚期NSCLC患者。EGFR或ALK改变的患者如果之前没有接受过化疗，也可以参加。他们被随机分配到以下一个组，接受ABCP(atezolizumab、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇)、ACP(不含贝伐珠单抗)或BCP(不含atezolizumab)治疗。在野生型(定义为没有EGFR或ALK变化)群体中，ABCP方案显著延长了mPFS(个月个月;HR=;P&&)和mOS(个月;HR=;P=)，导致FDA批准ABCP四联疗法用于这类患者的治疗。随后的亚组分析表明，与BCP相比，ABCP增加了无进展生存期(PFS)，无论PD-L1状态、基线肝转移是否存在、EGFR或ALK基因改变状态如何。本研究首次为TKI治疗失败后EGFR突变患者提供了一种有前途的治疗方案。
3.肾细胞癌（）的临床进展
除ICI外，抗血管生成药物也常用于治疗晚期。在过去的几年里，这两种治疗方式的组合已被广泛测试以确定任何潜在的协同效应。是一项III期临床试验，将atezolizumab加贝伐珠单抗与舒尼替尼作为晚期的一线治疗选择进行比较。值得注意的是，肉瘤样和透明细胞组织学都包括在内。主要PFS分析显示，与接受舒尼替尼单药治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的PD-L1+患者具有更高的mPFS。有趣的是，PFS数据证明了atezolizumab加贝伐单抗在所有亚组中的益处，无论PD-L1状态如何。然而，atezolizumab加贝伐单抗的组合未能获得FDA的批准，因为它没有改善mOS。
KEYNOTE-426是一项III期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种VEGFR相关TKI）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mPFS。该研究证实了在任何风险类别和不同PD-L1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得FDA批准用于先前未经治疗的晚期。
JAVELINRenal101是一项III期临床试验，在晚期的一线设置中比较了avelumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在PD-L1+亚组（HR=；P&&）而且在所有患者（HR=；P&&）中均显示出更长的mPFS.尽管无法获得OS结果，但avelumab加axitinib的组合已获得FDA批准作为转移性的一线治疗选择。
尽管这三项III期研究在患者入组、PD-L1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向药物的组合改善了PFS，无论PD-L1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他III期临床试验，CheckMate9ER试验和试验CLEAR，新出现的数据可进一步展示的ICI和抗血管生成剂的结合的益处。
1.选择合适的抗血管生成剂
一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ICI组合。已经使用针对VEGFVEGFR的抗体或多靶点TKI对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。
小分子TKI抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成VEGFVEGFR轴，而抗体是针对VEGF或其受体设计的。因此，多靶点TKI可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成TKI，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少MDSC积累的能力据推测是由抑制MDSC中的肥大干细胞生长因子受体c-Kit而不是抑制VEGF引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致Treg细胞浸润增加，PD-L1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。
值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子TKI，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非VEGF激酶对TME免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非VEGF激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。
2.生物标志物开发以更好地选择患者
在ICI和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合ICI和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。试验是一项在中测试atezolizumab加贝伐单抗的II期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴：血管生成、T效应子IFNγ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与PFS无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与PFS强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizumab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的PFS，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。
最近，朱等人报告了一项随机Ib期临床试验的数据，该试验在中评估了atezolizumab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizumab的比较。与研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizumab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷(TMB)与对atezolizumab加贝伐单抗或PFS的反应之间没有关联。相比之下，基线肿瘤基因表达分析表明，预先存在的免疫与更多的反应和更长的PFS相关。在比较atezolizumab加贝伐珠单抗与atezolizumab的随机组中，联合治疗与单药治疗的PFS益处在以下候选生物标志物高表达的患者中非常明显：VEGFR2、Treg、和骨髓炎症特征。对12个连续活检对的分析进一步证实了VEGFR2和Treg特征的降低水平。
虽然上述两项研究的结果需要验证，但它们强烈表明，髓系介导的免疫抑制是导致ICI耐药的主要因素，并且可以通过向ICI中添加抗血管生成药物来克服这种耐药。尽管缺乏相关的临床试验，但很明显，无论肿瘤类型或联合方案如何，确定普遍准确的生物标志物可能很困难。为了选择依赖于血管生成信号的肿瘤，TME成分的分子分析似乎是一个有前途的策略。
3.调整治疗的剂量和顺序
抗血管生成剂和ICI都会导致复杂的生物反应。需要医疗干预的高血压是贝伐单抗的典型副作用，在11%的贝伐单抗治疗患者中可以观察到这种情况，还可以观察到一些不寻常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子TKI可能更具毒性，因为它们会抑制多种信号通路。TKI的典型副作用包括高血压、腹泻和心脏缺血。联合方案的开发可能会进一步增加复杂性并增加毒性风险。因此，确定药物的最佳剂量和治疗顺序对于优化临床中抗血管生成药物与ICI联合治疗的有效性、毒性和耐受性至关重要。
从历史上看，抗血管生成剂一直以最大耐受剂量开处方，直到癌症进展。然而，传统的高剂量和或长期抗血管生成治疗现在已经被证实会导致TME中过度的血管修剪和免疫抑制增加。一项回顾性研究得出结论，用于进行性复发性胶质母细胞瘤的低剂量贝伐单抗（&&周）远低于FDA批准的剂量（每两周10mgkg），与更高的剂量相比可带来更显着的生存获益。这与一篇在临床前研究中系统回顾抗血管生成TKI的免疫调节功能的文章一致，该文章表明高剂量TKI抑制抗肿瘤免疫反应，而低剂量TKI具有免疫促进作用。
值得注意的是，在，NSCLC，和所有最近的III期临床试验根据标准FDA批准的剂量。抗血管生成药物的最佳剂量及其与ICI联合使用的重要性需要在前瞻性研究和使用低剂量抗血管生成药物的良好对照临床试验中进一步研究。
最近定义的免疫刺激诱导的肿瘤血管系统正常化的动力学在很大程度上是未知的。描绘可能的机制以找到抗血管生成剂和ICI的最佳给药顺序，对于延长正常化窗口和最大化临床益处是必要的。由ICI引起的免疫相关不良反应通常可以在停止治疗或减少药物剂量后消退。因为抗血管生成治疗可以诱导肿瘤血管正常化，这可以增强ICI和免疫细胞向实体瘤的递送，所以将抗血管生成药物与ICI相结合的疗法可能不需要传统剂量的ICI来提供免疫刺激；这随后可能会降低产生不利影响的风险。
多项临床试验的令人鼓舞的结果表明，与、NSCLC和的标准护理相比，将抗血管生成治疗与ICI相结合可显着延长生存期。未来临床研究的结果是否会提倡在其他肿瘤中使用抗血管生成药物和ICI的组合还有待观察。这种成功可能只是针对TME特定组件的ICI和代理的可能组合的一小部分。
未来，包括新辅助方法或配对连续活检在内的转化研究将有助于描述反应的潜在机制并开发用于将抗血管生成治疗与ICI相结合的预测性生物标志物。从这些研究中学到的知识将为下一代组合策略的开发提供理论依据，其中将调节免疫抑制性TME特定方面的药物添加到ICI主干中以提高抗肿瘤免疫。应谨慎设计抗血管生成药物和ICI的组合，以尽量减少或降低可能导致治疗终止的不可耐受不良反应的风险。在这方面，基于抗体的药物可能优于多靶点TKI，它通常会抑制多个信号通路并且毒性很大
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