742.三年后的病例讨论
【明天10-11点】
目前全球各国均在从高危人群开始逐步向普遍人群推行加强免疫策略。相较于同种技术路线疫苗的加强免疫策略，使用不同技术路线疫苗进行序贯加强，可综合互补不同的免疫机制，提高中和抗体水平，从而增加保护效力，这也有助于提高疫苗分配的灵活性，同时可以避免某些疫苗已被证实的严重不良反应因多次接种而加剧。
基于以上，美国FDA于今年10月20日批准可使用不同技术路线疫苗进行异源序贯加强接种，也称为“混合接种”（mixandmatch），为这种策略的实施提供了政策支持[3]。
我国目前供应的新冠病毒疫苗以灭活疫苗为主。截至10月29日，全国完成全程接种的人数已超亿人[4]，处于世界领先水平。但因国外输入性病例导致国内疫情呈区域性暴发，百人以上规模疫情时有发生，一些人在完成全程疫苗接种后也出现了感染[5]。在这一背景下，异源序贯加强策略可提供一种新的思路及可能性。但如果考虑异源加强接种，还有许多细节问题有待明确，例如最佳时机是什么？疫苗选择的原则是什么？这些问题都需要进一步探讨。
异源序贯免疫方案产生潜在优势的机制
今年7月刊载于NatureMedicine杂志的一篇述评指出，多项在欧洲开展的新冠疫苗序贯接种研究结果均显示，以腺病毒载体-mRNA疫苗为代表的异源序贯接种策略可达到的免疫原性（体液免疫或细胞免疫水平）超出其中任何一种疫苗的同源接种[6]。
该述评指出，早期临床前和临床研究已经证实，体液免疫产生的抗S蛋白中和抗体可有效预防SARS-CoV-2感染，其水平是反映疫苗保护力的免疫学替代指标；而细胞免疫可清除被病毒感染的细胞，对新出现的变异株稳定应答，即使是在难以产生抗体的免疫受损人群中也可能存在细胞免疫[6]。因此，在异源序贯免疫策略中联合诱导强效体液免疫的疫苗与诱导细胞免疫为主的疫苗可提高机体对抗SARS-CoV-2的免疫力
这一理论也同样适合其他不同技术路线疫苗之间的序贯方案，尤其是既可以强效诱导体液免疫，又可以激活T细胞免疫的mRNA疫苗[7]，与其他疫苗的协同作用值得期待。
今年10月20日，美国FDA扩大新冠疫苗加强免疫的使用范围，批准使用不同疫苗进行异源序贯加强接种，并且在批准意见中明确指出，无论是同源还是异源加强免疫，其适合人群和接种时机均取决于初始免疫使用的疫苗
从上表中可以看到，在目前阶段FDA仅推荐部分人群在mRNA疫苗初始免疫后接种加强针。可能是考虑到mRNA疫苗初始免疫后保护力高，维持保护力的时间较久[1]，而今后可能根据疫情变化和新出现的研究证据调整推荐接种人群。最新公布III期临床试验数据显示，在Delta变异株流行期间，完成2剂BNT162b2初始免疫的人群在中位11个月加强接种1剂BNT162b2，与未接种加强剂人群相比相对疫苗效力高达%[8]。
早期出于疫苗分配公平性的考虑，世界卫生组织（WHO）曾对新冠疫苗加强剂提出反对意见，但WHO免疫策略咨询专家组（SAGE）在10月4日会议后发表声明指出，需要向完成标准免疫程序后无法获得足够免疫应答的人群提供额外接种（），作为初始免疫的扩展（extendedprimaryseries）[9]。
SAGE对额外接种提出的2点推荐意见与上述美国FDA意见具有相似之处，同样体现了对适用人群和初始免疫疫苗两方面的考量[10]：
①推荐中重度免疫受损者和重症高危人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展；
②推荐接种两种WHO获批灭活疫苗（CoronaVac和BBIBP-CorV）的60岁以上人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展，根据疫苗供应情况可考虑异源接种不同技术路线疫苗。
自今年7月起，一些东南亚和中东地区国家（包括马来西亚、印度尼西亚、泰国、阿联酋、巴林等）陆续开始在部分已完成2剂灭活疫苗接种的高风险人群（例如一线医护人员或有合并症的重症高危人群）中推行mRNA等异源疫苗进行加强接种，以增强这些人群的免疫力[11-14]，随着相关研究（包括真实世界观察性研究和随机对照临床试验）数据的逐步披露，可为我国的免疫策略调整提供参考和启示。
符合我国免疫现状的异源序贯加强接种研究：已有多项研究结果，未来还需进一步探索
近期发表的多项灭活疫苗-mRNA疫苗序贯接种研究数据令人瞩目。
土耳其Yeditepe大学医院研究[15]显示，已完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的医护人员，接受1剂BNT162b2mRNA疫苗加强后，抗S蛋白IgG（IgG-S）抗体滴度明显升高，与2剂灭活疫苗接种后相比升高倍，与使用第3剂灭活疫苗同源加强的受试者相比升高27倍。
黎巴嫩前瞻性研究[16]显示，2剂BBIBP-CorV灭活疫苗后使用1剂BNT162b2mRNA疫苗加强和新冠感染康复者接种BNT162b2疫苗，均可诱导较高的IgG-S水平
泰国9月份发表的一项预印本研究[17]评估了不同异源序贯加强策略后针对Delta变异株特异性中和抗体水平，结果显示2剂灭活疫苗后BNT162b2或ChAdOx1-S疫苗加强均可有效诱导高水平的中和抗体，BNT162b2组的抑制水平高于ChAdOx1-S组（%%，P）。
中国香港地区研究团队11月3日在预印本网站上发表了一项加强免疫的随机对照临床试验（RCT）[18]。研究纳入80例在完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种后1个月应答水平较低（sVNT60%）的19~77岁健康成年人，在第2剂后4个月左右随机给予1剂CoronaVac或BNT162b2疫苗加强。结果显示在加强剂接种1个月后，BNT162b2组诱导明显较高的抗体免疫水平，并且对不同变异株的中和活性也高于CoronaVac加强组
此外，智利卫生部10月初公布了2剂CoronaVac灭活疫苗接种后，采用不同疫苗进行加强剂接种的人群保护率数据[19]。结果显示BNT162b2加强接种14天后，预防感染保护率从54%上升至95%，而使用同样的CoronaVac疫苗接种第3剂作为加强时，预防感染保护率从54%上升至74%。
异源序贯免疫不仅可通过不同机制协同提高免疫原性，还可有助于克服单个疫苗平台的局限性。我国现有的腺病毒载体疫苗（Ad5-）使用的5型腺病毒载体在老年人群中存在预存免疫的比例较高，可能影响疫苗诱导S蛋白特异性免疫反应的能力[20]，因此对Ad5-应答不佳的人群理想情况下应考虑选择其他疫苗进行加强。墨西哥一项前瞻性研究[21]提供了Ad5-和BNT162b2序贯加强接种的初步数据。该研究显示无论在既往感染或未感染SARS-CoV-2的人群中，此种策略均可诱导较高的抗体应答水平
另外，一项由江苏省疾病预防控制中心（CDC）开展的随机对照试验[22]显示，2剂CoronaVac灭活疫苗/Ad5-腺病毒载体疫苗序贯加强诱导的中和抗体水平高于CoronaVac同源第3剂加强，为序贯接种的优势提供了进一步佐证。但未来还需要进一步观察人群保护率数据和等待长期保护率持续性相关数据。
除有效性以外，安全性也是选择不同免疫策略时的重要考虑因素之一。上述多项研究[16，18，21，22]均显示，不同的序贯免疫策略安全性和耐受性良好，总体不良反应以轻中度为主。
现有研究证据显示异源序贯加强策略是一种较好的加强免疫策略，并且已经获得权威机构的认可。在现有疫苗保护力逐渐降低的背景下，这种能迅速强效诱导体液和细胞免疫的方案可能是一种不可或缺的有力武器，对于处于SARS-CoV-2高感染风险和重症COVID-19高危风险中的人群尤其具有重要的意义。在异源序贯加强策略中，mRNA疫苗可能是一种可靠的选择，考虑到BNT162b2等mRNA疫苗在全球范围的广泛应用，相信今后也会积累更多的数据，为免疫策略的调整提供进一步的依据。
专家称拿快递感染新冠可能性比出车祸低
日前，不少快递及食品外包装上检出核酸阳性的案例引发担忧。不过，有多位专家表示，无需过度紧张。因为新冠病毒一旦离开人体就会逐渐死亡，而死病毒是不具备传染性的。即使物品表面仍有新冠病毒存活，也要病毒浓度足够高，且接触后没能及时做手部清洁，才有可能被感染，总体来说，感染的可能性比出车祸还低。
湖南一大叔每天去医院门口送免费午餐
近两个月来，湖南长沙的卢先生坚持每天做50份两荤一素的午饭，在湖南省肿瘤医院门口送给病友和病友家属，据悉，卢先生曾患骨癌，患病期间受过别人帮助，能够理解病患家庭的经济压力，所以做此善举，希望帮助他人。
咳嗽半个多月，13岁女孩确诊肺癌
据《钱江晚报》11月16日报道，13岁的欣欣咳嗽了半个月，一直不见好，父母带着她到浙江大学医学院附属儿童医院呼吸内科治疗。医生用超声支气管镜探查发现其右肺下叶支气管开口处见一肿瘤，部分延伸至右肺中叶支气管，经过气管镜活检的组织病理提示“神经内分泌癌”，术后病理报告证实为肺类癌。
据了解，肺类癌属于神经内分泌肿瘤，属于少见性肿瘤，约占肺部肿瘤的1%-2%，占全部类癌的%-%。肺类癌转移少见，预后相对较好。目前，欣欣术后恢复良好，已经回归了正常校园生活。
21岁女孩去世前指眼睛想捐角膜
湖北武汉21岁女孩欧阳忻怡在今年10月份确诊罕见的胸膜间皮瘤，癌细胞转移至头部，失去了手术机会。生命最后时刻，她总重复指着眼睛，想要捐出眼角膜。尽管心中百般不舍，忻怡的父母最终还是决定完成女儿的心愿。在忻怡离世后，医院工作人员摘取了她的一对眼角膜，她留下的希望成为一名3岁男童和一名43岁女士眼里的光。
我国将推出不同技术路线疫苗加强针
日前，据国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟介绍，现阶段，我国采用已接种过的原疫苗进行加强免疫，下一步将推出不同技术路线的加强免疫组合。相同技术路线和不同技术路线的加强免疫，都能够大幅度提高抗体水平。同技术路线安全性更好；不同技术路线抗体水平提高得更多，不良反应率会高一点，但能够承受。
北京发布新版居家隔离观察工作指引
北京市疾控中心日前发布了新版《新型冠状病毒感染的肺炎流行期间居家隔离观察工作指引》，要求居家隔离观察期间须做到足不出户，不得出门倒垃圾、收发快递等，拒绝一切探访。私自外出的，一律转为集中隔离，费用自理。造成严重后果的，将依法追究法律责任。
国内首个儿童伤害预防控制合作中心挂牌成立
11月16日，“儿童伤害预防控制合作中心”在复旦大学附属儿科医院挂牌成立，这也是中国疾控中心慢性非传染性疾病预防控制中心在全国授牌的首个儿童伤害预防控制合作中心。
医生去世前留下“医嘱”给患者
山东省中医院内分泌科主任杨文军医生前不久离开了人世，他殁年49岁，生前一直致力于中西医结合对内科疾病的诊治，在离世前，他曾在网上留下一份“医嘱”给患者：“原谅我不能为大家服务了，这两年我老思考怎么给大家开又有效又便宜的药方，中午饭都吃不上……我在天堂保佑大家，大家好好过日子，路慢慢走，要享受生活，再见！”
据了解，杨医生性格温和、医术高明，他常因患者央求而加班，饿了的时候吃块饼干充饥，生前最后一个快递是一箱压缩饼干。杨医生去世后，很多患者到他家中为他送花。他的妻子表示，“感激世界上有那么多爱他的人。”
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目前全球各国均在从高危人群开始逐步向普遍人群推行加强免疫策略。相较于同种技术路线疫苗的加强免疫策略，使用不同技术路线疫苗进行序贯加强，可综合互补不同的免疫机制，提高中和抗体水平，从而增加保护效力，这也有助于提高疫苗分配的灵活性，同时可以避免某些疫苗已被证实的严重不良反应因多次接种而加剧。
基于以上，美国FDA于今年10月20日批准可使用不同技术路线疫苗进行异源序贯加强接种，也称为“混合接种”（mixandmatch），为这种策略的实施提供了政策支持[3]。
我国目前供应的新冠病毒疫苗以灭活疫苗为主。截至10月29日，全国完成全程接种的人数已超亿人[4]，处于世界领先水平。但因国外输入性病例导致国内疫情呈区域性暴发，百人以上规模疫情时有发生，一些人在完成全程疫苗接种后也出现了感染[5]。在这一背景下，异源序贯加强策略可提供一种新的思路及可能性。但如果考虑异源加强接种，还有许多细节问题有待明确，例如最佳时机是什么？疫苗选择的原则是什么？这些问题都需要进一步探讨。
异源序贯免疫方案产生潜在优势的机制
今年7月刊载于NatureMedicine杂志的一篇述评指出，多项在欧洲开展的新冠疫苗序贯接种研究结果均显示，以腺病毒载体-mRNA疫苗为代表的异源序贯接种策略可达到的免疫原性（体液免疫或细胞免疫水平）超出其中任何一种疫苗的同源接种[6]。
该述评指出，早期临床前和临床研究已经证实，体液免疫产生的抗S蛋白中和抗体可有效预防SARS-CoV-2感染，其水平是反映疫苗保护力的免疫学替代指标；而细胞免疫可清除被病毒感染的细胞，对新出现的变异株稳定应答，即使是在难以产生抗体的免疫受损人群中也可能存在细胞免疫[6]。因此，在异源序贯免疫策略中联合诱导强效体液免疫的疫苗与诱导细胞免疫为主的疫苗可提高机体对抗SARS-CoV-2的免疫力
这一理论也同样适合其他不同技术路线疫苗之间的序贯方案，尤其是既可以强效诱导体液免疫，又可以激活T细胞免疫的mRNA疫苗[7]，与其他疫苗的协同作用值得期待。
今年10月20日，美国FDA扩大新冠疫苗加强免疫的使用范围，批准使用不同疫苗进行异源序贯加强接种，并且在批准意见中明确指出，无论是同源还是异源加强免疫，其适合人群和接种时机均取决于初始免疫使用的疫苗
从上表中可以看到，在目前阶段FDA仅推荐部分人群在mRNA疫苗初始免疫后接种加强针。可能是考虑到mRNA疫苗初始免疫后保护力高，维持保护力的时间较久[1]，而今后可能根据疫情变化和新出现的研究证据调整推荐接种人群。最新公布III期临床试验数据显示，在Delta变异株流行期间，完成2剂BNT162b2初始免疫的人群在中位11个月加强接种1剂BNT162b2，与未接种加强剂人群相比相对疫苗效力高达%[8]。
早期出于疫苗分配公平性的考虑，世界卫生组织（WHO）曾对新冠疫苗加强剂提出反对意见，但WHO免疫策略咨询专家组（SAGE）在10月4日会议后发表声明指出，需要向完成标准免疫程序后无法获得足够免疫应答的人群提供额外接种（），作为初始免疫的扩展（extendedprimaryseries）[9]。
SAGE对额外接种提出的2点推荐意见与上述美国FDA意见具有相似之处，同样体现了对适用人群和初始免疫疫苗两方面的考量[10]：
①推荐中重度免疫受损者和重症高危人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展；
②推荐接种两种WHO获批灭活疫苗（CoronaVac和BBIBP-CorV）的60岁以上人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展，根据疫苗供应情况可考虑异源接种不同技术路线疫苗。
自今年7月起，一些东南亚和中东地区国家（包括马来西亚、印度尼西亚、泰国、阿联酋、巴林等）陆续开始在部分已完成2剂灭活疫苗接种的高风险人群（例如一线医护人员或有合并症的重症高危人群）中推行mRNA等异源疫苗进行加强接种，以增强这些人群的免疫力[11-14]，随着相关研究（包括真实世界观察性研究和随机对照临床试验）数据的逐步披露，可为我国的免疫策略调整提供参考和启示。
符合我国免疫现状的异源序贯加强接种研究：已有多项研究结果，未来还需进一步探索
近期发表的多项灭活疫苗-mRNA疫苗序贯接种研究数据令人瞩目。
土耳其Yeditepe大学医院研究[15]显示，已完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的医护人员，接受1剂BNT162b2mRNA疫苗加强后，抗S蛋白IgG（IgG-S）抗体滴度明显升高，与2剂灭活疫苗接种后相比升高倍，与使用第3剂灭活疫苗同源加强的受试者相比升高27倍。
黎巴嫩前瞻性研究[16]显示，2剂BBIBP-CorV灭活疫苗后使用1剂BNT162b2mRNA疫苗加强和新冠感染康复者接种BNT162b2疫苗，均可诱导较高的IgG-S水平
泰国9月份发表的一项预印本研究[17]评估了不同异源序贯加强策略后针对Delta变异株特异性中和抗体水平，结果显示2剂灭活疫苗后BNT162b2或ChAdOx1-S疫苗加强均可有效诱导高水平的中和抗体，BNT162b2组的抑制水平高于ChAdOx1-S组（%%，P）。
中国香港地区研究团队11月3日在预印本网站上发表了一项加强免疫的随机对照临床试验（RCT）[18]。研究纳入80例在完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种后1个月应答水平较低（sVNT60%）的19~77岁健康成年人，在第2剂后4个月左右随机给予1剂CoronaVac或BNT162b2疫苗加强。结果显示在加强剂接种1个月后，BNT162b2组诱导明显较高的抗体免疫水平，并且对不同变异株的中和活性也高于CoronaVac加强组
此外，智利卫生部10月初公布了2剂CoronaVac灭活疫苗接种后，采用不同疫苗进行加强剂接种的人群保护率数据[19]。结果显示BNT162b2加强接种14天后，预防感染保护率从54%上升至95%，而使用同样的CoronaVac疫苗接种第3剂作为加强时，预防感染保护率从54%上升至74%。
异源序贯免疫不仅可通过不同机制协同提高免疫原性，还可有助于克服单个疫苗平台的局限性。我国现有的腺病毒载体疫苗（Ad5-）使用的5型腺病毒载体在老年人群中存在预存免疫的比例较高，可能影响疫苗诱导S蛋白特异性免疫反应的能力[20]，因此对Ad5-应答不佳的人群理想情况下应考虑选择其他疫苗进行加强。墨西哥一项前瞻性研究[21]提供了Ad5-和BNT162b2序贯加强接种的初步数据。该研究显示无论在既往感染或未感染SARS-CoV-2的人群中，此种策略均可诱导较高的抗体应答水平
另外，一项由江苏省疾病预防控制中心（CDC）开展的随机对照试验[22]显示，2剂CoronaVac灭活疫苗/Ad5-腺病毒载体疫苗序贯加强诱导的中和抗体水平高于CoronaVac同源第3剂加强，为序贯接种的优势提供了进一步佐证。但未来还需要进一步观察人群保护率数据和等待长期保护率持续性相关数据。
除有效性以外，安全性也是选择不同免疫策略时的重要考虑因素之一。上述多项研究[16，18，21，22]均显示，不同的序贯免疫策略安全性和耐受性良好，总体不良反应以轻中度为主。
现有研究证据显示异源序贯加强策略是一种较好的加强免疫策略，并且已经获得权威机构的认可。在现有疫苗保护力逐渐降低的背景下，这种能迅速强效诱导体液和细胞免疫的方案可能是一种不可或缺的有力武器，对于处于SARS-CoV-2高感染风险和重症COVID-19高危风险中的人群尤其具有重要的意义。在异源序贯加强策略中，mRNA疫苗可能是一种可靠的选择，考虑到BNT162b2等mRNA疫苗在全球范围的广泛应用，相信今后也会积累更多的数据，为免疫策略的调整提供进一步的依据。
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据了解，肺类癌属于神经内分泌肿瘤，属于少见性肿瘤，约占肺部肿瘤的1%-2%，占全部类癌的%-%。肺类癌转移少见，预后相对较好。目前，欣欣术后恢复良好，已经回归了正常校园生活。
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